α7-nAChR在围术期神经认知功能障碍中的研究进展-USB迷|专注于互联网分享

2024年4月26日发(作者：完颜觅珍)

α7-nAChR 在围术期神经认知功能障碍

中的研究进展

佳木斯大学附属第一医院 154000

摘要：围术期神经认知功能障碍(PND)是指在是全身麻醉和手术后中枢神经

系统并发症，常见的临床表现是健忘、信息处理能力的减退、精力下降和焦虑以

及认知能力障碍等，但其具体发生机理尚不清楚。但目前大量科学研究已经证实，

由麻醉和手术所引起的中枢神经系统发炎反应,及其后小胶质细胞的活化可能参

与了PND的产生发展过程。烟碱型乙酰胆碱受体家族中的α7烟碱型乙酰胆碱受

体(α7-nAChR)已被证明在中枢神经系统疾病中起到了积极功能。本文将就α7-

nAChR在PND中的研究进展作一综述，将有助于研究围手术期神经认知障碍的防

治并探讨其危险因素和干预措施，对于减轻围术期神经认知功能障碍有非常重要

的影响。

关键词：围术期神经认知功能障碍；α7烟碱型乙酰胆碱受体；胆碱能抗炎

通路

Abstract: perioperative neurocognitive impairment (PND) refers to

the complications of central nervous system after general anesthesia

and surgery. The common clinical manifestations are amnesia, decreased

information processing ability, decreased energy, anxiety and

cognitive impairment, but its specific mechanism is not clear. However,

a large number of scientific studies have confirmed that the central

nervous system inflammatory response caused by anesthesia and surgery

and the subsequent activation of microglia may be involved in the

production and development of PND. In nicotinic acetylcholine receptor

family α Nicotinic acetylcholine receptor（ α 7-nachr) has been

proved to play a positive role in central nervous system diseases.

This article will α A review of the research progress of 7-nachr in

PND will help to study the prevention and treatment of perioperative

neurocognitive impairment and explore its risk factors and

intervention measures, which has a very important impact on reducing

perioperative neurocognitive impairment.

Key words: perioperative neurocognitive impairment; α 7 nicotinic

acetylcholine receptor; cholinergic anti-inflammatory pathway

1围术期神经认知障碍

1.1概念

围术期神经认知障碍(perioperative neurocognitive disorders,PND)是全

身麻醉和手术后常见的并发症之一，表现为记忆功能受损、信息处理能力下降、

精神衰退和焦虑。2018年，多本知名期刊刊载了一篇同样的论文，围术期认知命

名工作组建议使用“围术期神经认知障碍”用以取代“术后认知功能障碍(post

operative cognitive dysfunction,POCD)”这一说法。这个由科研人员和临床

医生组成的专家小组指出，在手术和麻醉的背景下发生的所有认知变化都应归结

为“神经认知障碍”(neuro cognitive disorder,NCD)一词，并使用《精神疾病

诊断和统计手册》第五版作为诊断标准，这将有利于不同领域之间的交流[1]。

随着科技的发展和人类卫生条件的改善，人口老龄化的趋势越来越明显，越

来越多的老年人能够接受手术治疗。麻醉手术后出现的脑功能障碍越来越受到重

视。其不仅增加患者的经济负担，手术后生活质量的恶化也会对患者的康复产生

严重的影响，术后长期的认知功能障碍还可能增加其他神经系统相关并发症。因

此，降低围术期神经认知障碍的发生率仍然是麻醉学面临的主要挑战之一。

1.2危险因素及发病机制

麻醉和手术后认知能力下降的确切原因尚不清楚，但研究表明，这可能是麻

醉、手术、患者或这些因素的组合造成的。国内外针对PND已展开了大量研究，

很多因素都可导致认知功能障碍的出现，如手术创伤、抗胆碱能药物、麻醉药物

和镇静深度等。

大多数研究认为，麻醉和手术所致的炎症反应可能会导致PND的发生。动物

模型直接表明神经炎症是PND的原因。促炎细胞因子在手术后释放到全身循环中，

这些细胞因子已被证明直接影响中枢神经系统，导致神经炎症。损伤相关分子模

式(damage associated molecular patterns,DAMPs)的分子机制似乎启动了对手

术创伤的反应，这些炎症因子可以通过多种途径，破坏血脑屏障

(bloodbrainbarrier,BBB)的完整性，这些趋化因子导致骨髓来源的巨噬细胞

(bonemarrowderivedmacrophages,BMDM)进一步流入中枢神经系统(central

nervous system,CNS)，这些促炎因子可能会进一步加重损伤神经系统，进入到

中枢神经系统认知功能区海马体内，损害认知神经元的正常功能，导致认知功能

障碍的产生[2]。相关研究发现血清促炎标志物IL-6和TNF-α蛋白水平升高，

可作为预测PND发生的指标[3]。这些研究有助于临床医生更早的识别神经炎症

的产生并且进行干预，减轻炎性因子对中枢神经系统的损伤，促进患者术后康复。

α7烟碱型乙酰胆碱受体

α7烟碱型乙酰胆碱受体的结构和功能

神经元烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)是一类受乙酰胆碱(ACh)调节的配体门控

阳离子通道，nAChR因其可被外源性激动剂尼古丁激活而得名。α7-nAChR是由5

个α7亚基组成的同源五聚体，五个亚基对称地分布在中心孔周围，每个亚基包

括四个跨膜α螺旋、由一个α螺旋组成的内结构域和对乙酰胆碱和其他激动剂

具有亲和力的细胞外部分，乙酰胆碱结合在由两个半胱氨酸残基的二硫键形成的

空腔中[4]。

乙酰胆碱、胆碱和尼古丁是α7-nAChR的非选择性天然配体激动剂，但是，

α7-nAChR对乙酰胆碱和尼古丁这种经典的激动剂的亲和力相对较低[5]。与其他

烟碱受体亚型相比，它是一种反应速度更快的受体，这可能与钙通透性相对较高

有关，α7-nAChR对钙的通透性是其他nAChR的20倍[6]。因此对钙离子的快速

脱敏可防止过多的钙进入细胞，通过α7的钙内流与神经元中电压依赖的钙通道

的激活和免疫系统中的抗炎途径的刺激有关，并且能够微调神经元活动。

α7烟碱型乙酰胆碱受体在中枢神经系统中的分布和功能

在中枢神经系统中，α4β2和α7这2种亚型含量最多，这两种亚型中尤以

α7亚型含量最丰富，并且广泛分在皮质与海马中，如大脑皮质的I和VI层、海

马的CA1、CA3和齿状回、基底核和网状丘脑核[7]。基底前脑中的基底核胆碱能

神经元支配新皮质区域并释放与皮质α7-nAChR结合的乙酰胆碱，可以增强皮质

功能。α7-nAChR在中枢神经系统中有重要的任务，参与不同的认知功能，如记

忆、学习和注意力，以及奖赏、情绪和伤害性感受，同时还参与细胞间信号的调

节和神经递质的释放。α7-nAChR的调节被认为有治疗认知障碍如阿尔茨海默病

或精神分裂症的前景，阿尔茨海默病患者体内释放的β淀粉样蛋白与大脑中的

α7-nAChR结合并使其失去活性[8]。因此α7-nAChR被认为是增强认知功能的一

种有前景的方法。有研究发现阿尔茨海默病、路易体痴呆和皮克病患者的α7-

nAChR亚基基因中2bp缺失显着增加[9]。此外，α7-nAChR与许多神经疾病有关，

抑制这些区域的α7nAChR会导致记忆损伤。阿尔茨海默病、癫痫、精神分裂症、

学习障碍、双相情感障碍和自闭症等许多认知损害的神经系统疾病都与α7-

nAChR的表达和功能降低有关。

α7烟碱型乙酰胆碱受体与PND

3.1胆碱能抗炎通路中α7-nAChR与PND的关系

越来越多的研究显示，导致PND的危险因素大多与围术期的神经炎症有关，

手术导致DAMPs的激活，使外周和中枢的先天免疫系统激活和促炎细胞因子的增

加，炎性因子导致过度的CNS炎症反应，干扰神经元活动和突触传递，导致术后

认知功能障碍的发生[10]。啮齿类动物模型数据表明，PND的发病和进展中促炎

细胞因子蓄积和海马小胶质细胞激活为特征的神经炎症起了关键作用。海马体在

从短期记忆到长期记忆的信息整合中起着重要作用，它特别容易受到炎症的影响。

炎症细胞因子作为大脑中的免疫信号，会破坏作为学习和记忆神经化学基础的突

触可塑性。胆碱能抗炎通路(cholinergic anti-inflammatory pathway,CAP)是

人类体内重要的抗炎通路之一，与体液调节相比，CAP的反应更为迅速、耗时更

短、作用也更为直接。主要通过与迷走神经的效应器上广泛分布的烟碱受体结合，

同时也与免疫系统联合作用，起到抗炎的作用[11]。α7-nAChR是胆碱能抗炎通

路中重要的一种受体，手术创伤刺激迷走神经，进而激活胆碱能抗炎通路，T淋

巴细胞上调胆碱乙酰转移酶的转录，促进乙酰胆碱(ACh)的合成，这种新合成的

ACh然后可以激活表达α7-nAChR的巨噬细胞。最终，表达α7-nAChR的巨噬细

胞的激活会导致NF-kB失活，从而减少细胞因子的释放[12]。核因子-κB(NF-

κB)在炎症的发生中起到了关键作用。

3.2小胶质细胞中α7-nAChR与PND的关系

目前研究已经证实，小胶质细胞的活性可能和中枢神经系统炎症的产生直接

相关。因为小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，是一种高度运动的细胞，

可以感知大脑的微环境，促进突触的活动和重塑[13]。啮齿动物模型表明，活化

的小胶质细胞会增强其吞噬功能并且释放各种促炎因子如：HMGB1、TNFα和IL-

1β,而激活的小胶质细胞通过相互表达TNFα将更多BMDM募集到CNS中[14]。

因此，小胶质细胞的激活在神经系统疾病中起重要作用，它们会继续上调促炎细

胞因子的表达，从而放大神经炎症并促进认知功能障碍的发生发展。

通常，小胶质细胞处于非活性状态。然而，在炎症和血脑屏障分解的情况下，

它们可以分化为两种活化表型之一，M1和M2。M1表型具有高吞噬特性，具有促

炎作用，而M2表型参与组织修复和重塑，具有抗炎作用。研究表明，α7-nAChR

是介导迷走神经炎症反射的关键受体[15]。刺激α7-nAChR后，STAT3促生存途

径被激活，防止内质网应激导致的M2小胶质细胞凋亡。因此，Ach可防止LPS诱

导的M1小胶质细胞极化，并以α7-nAChR依赖性方式启动替代表型的激活。

小结

α7-nAChR是中枢神经系统的重要组成部分，对改善认知功能障碍有积极影

响，参与维持早期突触发育平衡。围术期神经炎症与PND的发生关系密切。手术

和麻醉都会刺激中枢神经系统的免疫系统，炎症因子可参与小胶质细胞和星形胶

质细胞相互作用，激活并扩大中枢神经系统中神经炎症反应，从而引起特异性突

触功能障碍和影响血脑屏障的完整性。而传统的非选择性天然受体激动剂如乙酰

胆碱和尼古丁，对受体亲和力低且副作用明显。如果能对选择性α7-nAChR激动

剂进一步研究，这将有助于研究围手术期神经认知障碍的防治并探讨其危险因素

和干预措施，并减少围术期神经认知障碍发生发展。

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