2024年3月25日发(作者：边小之)
第４３卷第２期
２０１３年４月
精细化工中间体
ＦＩＮＥ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＴＥＲＭＥＤｌＡＴＥＳ
Ｖｏ１．４３ Ｎｏ．２
Ａｐｒｉｌ ２０１３
Ｄ一对羟基苯甘氨酸的制备
张大帅’，穆 帅ｚ。牛端’，刘 颖０，王平保０，刘登科ｓ
（１．天津医科大学研究生院，天津３０００７０；２．天津大学化工学院，天津
３００１９３）
３０００７２；３．天津药物研究院天
津市新药设计与发现重点实验室，天津
摘 要：采用乙醛酸法合成ＤＬ一对羟基苯甘氨酸．再用氯化亚砜法将ＤＬ一对羟基苯甘氨酸酯化后与Ｌ一
（＋）一酒石酸成盐，甲醇做溶剂，水杨醛作消旋剂，ｉｆ，１用不对称转化法制得Ｄ一对羟基苯甘氨酸甲酯酒石酸
盐，经水解，中和得到Ｄ一对羟基苯甘氨酸。考察了酯化条件及消旋剂的用量，并对水解条件进行了优化。
拆分总收率为７Ｏ．７％，光学纯度９９．８％。同时，采用 Ｈ ＮＭＲ对化合物物结构进行了表征。
关键词：对羟基苯甘氨酸；不对称转化：拆分
中图分类号：ＴＱ４６５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００９—９２１２（２０１３）０２—００３３—０４
Ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄ－４－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ
ＺＨＡＮＧＤａ－ｓｈｕａｉｌ，ＭＵＳｈｕａｉ２，ＮＩＵＤｕａｎ１，ＬＩＵＹ ，ＷＡＮＧＰｉｎｇ－ｂａｏ３，ＬＩＵＤｅｎｇ－ｋｅ３
（１．Ｇｒａｄｕａｔｅ Ｓｃｈｏｏｌ，Ｔｉａｎｊｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ ３０００７０，Ｃｈｉｎａ；２．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ ３００１９２，Ｃｈｉｎａ；３．Ｔｉａｎｊｉｎ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ
Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｔｉａｎｊｉｎ ３００１９３，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＤＬ－ｐ－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｆｒｏｍ ｐｈｅｎｏｌ ａｎｄ ｇｌｙｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｃｏｎｖｅｒｔｅｄ ｉｎｔｏ ｉｔｓ
ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｂｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＳＯＣ１２ ａｎｄ ｍｅｔｈａｎｏ１．Ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ（＋）－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ，ｔｈｅ ｍｅｔｈｙｌ Ｄ—Ｐ—
ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎａｔｅ（＋）一ｔａｒｔｒａｔｅ ｗａｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ．Ｔｈｅ ｔａｒｔｒａｔｅ ｗａｓ ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ ｉｎ ａｌｋａｌｉｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｎ
ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｄ ｔｏ ｆｏｒｍ ｔｈｅ Ｄ—ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ．Ｔｈｅ Ｌ—ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ ｙｃｉｎｅ ｗａｓ ｒａｃｅｍｉｚｅｄ ｉｎ ｍｅｔｈａｎｏｌ ｗｉｔｈ
ｓａｌｉｃｙｌａｌｄｅｈｙｄｅ．Ｔｈｅ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｙｉｅｌｄ ｗａｓ ｕｐ ｔｏ ７０．７％ｗｉｔｈ ９９．８％ｅ．ｅ．
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ＤＬ－ｐ－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ；ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ；ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ
１前言
酸，同时酶的工业固定化技术还不完善。前３种方
法一般收率都不到５０％。不对称转化法．是应用
于ＯＬ一氨基酸拆分领域先进的拆分技术，可使拆分
收率达５０％以上，是近年来拆分ＤＬ—ＨＰＧ常用的
拆分方法。不对称转化法拆分ＤＬ—ＨＰＧ是Ｄ一型异
构体在合适的溶剂中优先结晶，同时Ｌ一型异构体
在醛类消旋剂的作用下不断消旋转化为Ｄ一型异构
Ｄ一对羟基苯甘氨酸（简称Ｄ—ＨＰＧ），是合成
羟氨苄青霉素、头孢羟氨苄等ＪＢ一内酰胺类广谱抗
生素的重要原料…，可经ＤＬ一对羟基苯甘氨酸
（ＤＬ—ＨＰＧ）拆分得到。目前，主要拆分方法有化
学拆分法、诱导结晶法、生物拆分法和不对称转化
法４种＿２］。化学拆分法、诱导结晶法都需要单独消
旋Ｌ—ＨＰＧ，步骤繁琐；生物拆分法产生大量的废
体结晶析出，消旋和拆分“一锅”完成．使拆分收
基金项目：
国家科技重大专项“重大新药创制”课题（２０１３ＺＸ０９１０２０１４）。
作者简介：
张大帅（１９８４一），男，河北邯郸人，硕士研究生，主要从事药物的合成研究。 （Ｅ—ｍａｉｌ：ｄａｓｈｕａｉｚｈａｎｇ＠１６３．ｃｏｍ）
联系人：
王平保，博士，研究员，硕士生导师。（Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｐｂ＠ｔｊｉｐｒ．ｃｏｍ）
２０１３—０３－２０
收稿日期：
精细化工中间体 第４３卷
率得到提高。
实验中用水杨醛作消旋试剂，其作用原理是
ＤＬ一对羟基本甘氨酸甲酯能和水杨醛形成席夫碱．
席夫碱是一个光学和化学不稳定的中间体。由于苄
叉基和酯基的吸电子作用。使０【一碳上的Ｈ容易离
去而生成只有平面结构的碳负离子．因此能够发生
消旋化［ ，如图ｌ所示。
Ｈ
图１ 消旋化原理
Ｆｉｇ．１ Ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ
文献关于不对称转化拆分ＤＬ—ＨＰＧ制备Ｄ—
ＨＰＧ的报道较多，常用拆分剂有Ｄ一３一溴樟脑一８一
磺酸Ｅ３－４ ３、取代苯磺酸Ｃ５－６１等，前者拆分效果较好，
但拆分剂的价格昂贵，并且用到大量的酸，产生三
废较多。后者产品收率较高。但是对温度和操作的
要求较高，拆分后光学纯度较低。
笔者采用氯化亚砜法对Ｈ—ＨＰＧ进行酯化，与
浓硫酸催化酯化相比，具有反应条件温和、反应时
间短、副反应少、收率高等优点。且采用廉价的
Ｌ一（＋）一酒石酸为拆分剂，经不对称转化制得Ｄ—
ＨＰＧ，降低了成本，提高了拆分收率和光学纯度。
在原有文献［ ｛］的基础上考察了所用溶剂比例和消
旋剂用量对拆分效果的影响．并对酯化和水解条件
进行了优化，拆分总收率从５ １．０％提高到７０．７％，光学
纯度从９７．Ｏ％提高到９９．８％。
２实验部分
２．１反应方程式
Ｄ一对羟基苯甘氨酸的合成如下。
Ｈ２Ｎ，ｙ￣Ｃ（）０Ｈ
ＯＨ
Ｈ Ｈ２Ｎ、一ＣＯＯＨ
ＯＨ
２．２仪器与试剂
仪器：Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ ４００ ＭＨｚ型核磁共振仪
（ＴＭＳ为内标，瑞士Ｂｒｕｋｅｒ公司）、Ｌａｂ Ａｌｌｉａｎｃｅ
Ｓｅｒｉｅｓ １５００型液相色谱仪（Ｌａｂ Ａｌｌｉａｎｃｅ公司生
产）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ—Ｈ ２５０ ｍｍ ｘ ４．６ ｍｍ手性柱
（美国ＧＲＡＣＥ公司）、ＹＲＴ一３熔点仪（天津大学精
密仪器厂）、ＷＸＧ一４目视旋光仪（上海精密科学仪
器有限公司）。
试剂：Ｌ一（＋）一酒石酸（纯度＞９９％）；正己烷、
异丙醇（色谱纯）；水为去离子水；其它试剂均为
ＡＲ。
２．３ ＤＬ—ＨＰＧ的制备
在装有搅拌器、温度计、冷凝器的三口烧瓶
中，依次加人ｌ４．８ ｇ（０．２ ｍｏｌ，溶于２０ ｍＬ水中）
乙醛酸溶液，２２．４ ｇ（０．２４ ｍｏ１）苯酚，０＿３ ｇ催化
剂十八烷基二甲基苄基氯化铵，搅拌下升温至
６０￣Ｃ，搅拌１５ ｍｉｎ后，加人３５．５ ｇ（０．２４ ｍｏ１）邻
苯二甲酰亚胺，在６Ｏ℃下搅拌反应８ ｈ。然后冷却
至室温，用３０％碳酸钾溶液调节ｐＨ＝６，过滤，滤
饼依次用水（６０ ｍＬ×２）和６０ ｍＬ乙醇洗涤，室
温干燥，得２３－２ｇ（６９．５％）白色粉末，纯度９８．８％，
ＩＴＩ．Ｐ．２２４—２２６￣Ｃ（文献 值：２２５～２２７￣Ｃ）。 Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ一 ），８：４．０７（ｓ，１Ｈ），６．７０
（ｑ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），
７．８０（ｂｒ，２Ｈ），９．４４（ｂｒ，１Ｈ）； Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，
Ｄ２０），８：４．６９（Ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，
２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
２．４ ＤＬ—ＨＰＧ甲酯的制备
在装有温度计，搅拌器的三口烧瓶中加入２０．Ｏｇ
（０．１２ ｍｏ１）ＤＬ—ＨＰＧ，８０ ｍＬ甲醇，搅拌下，将
２８．５ ｇ（０．２４ ｍｏ１）氯化亚砜缓慢滴入反应体系中，
控制温度不超过一５ｃｃ。滴毕，温度升至５０℃，继
续搅拌２ ｈ。反应毕，将反应液倒入２５０ ｍＬ冰水
中，搅拌。用３０％碳酸钾水溶液调ｐＨ＝８，过滤，
室温干燥，得２１．１ ｇ（９７．０％）白色晶体，纯度９９２％，
Ｉｎ．Ｐ．１８０～１８２￣Ｃ。 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ一 ），
６：２．１２（Ｓ，１Ｈ），３．５６（Ｓ，３Ｈ），４．３９（Ｓ，１Ｈ），
６．９（ｄｄ，Ｊ－－２．０Ｈｚ，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，ｊ＝１．６
第２期 张大帅．等：Ｄ一对羟基苯甘氨酸的制备
Ｈｚ，６．８ Ｈｚ，２Ｈ），９．３３（Ｓ，１Ｈ）。
２．５ Ｄ—ＨＰＧ甲酯酒石酸盐的制备
在装有温度计．搅拌器的三口烧瓶中依次加入
２０．０ ｇ（０．１ｌ ｍｏ１）ＤＬ—ＨＰＧ甲酯，２００ ｍＬ甲醇，
１８．１ ｇ（０．１２ ｍｏ１）Ｌ一（＋）酒石酸，搅拌下，温度升
至５０℃，溶液慢慢变澄清，加人２．７ ｇ（０．０５５ ｍｏ１）
水杨醛。加热至６０￣Ｃ搅拌１ ｈ，加入４０ ｍＬ甲苯，
缓慢降温至４０℃，加入少量晶种，搅拌，继续缓
慢降温至２５℃。有晶体缓慢析出，继续搅拌２４ ｈ。
过滤，滤饼用甲醇（５０ ｍＬｘ３）洗涤，干燥，得
３０．５ ｇ（８２－３％）白色针状晶体，纯度９９．９％，ｍ．Ｐ．
９８—１ＩＯ￣Ｃ，Ｄ￣－７０．１（Ｃ＝Ｉ，Ｈ２０）［文献 值：ｍ．ｐ．
９６－１１８℃，Ｄ鼍一７０。（Ｃ＝Ｉ，Ｈ２０）］。 Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，Ｄ２０），６：３．７７（Ｓ，３Ｈ），４．５０（Ｓ，２Ｈ），
５．１６（Ｓ，ｌＨ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
２．６ Ｄ一对羟基苯甘氨酸的制备
在装有温度计。搅拌器的三口烧瓶中依次加入
２０％２００ ｍＬ氢氧化钠水溶液，３０．０ ｇ Ｄ—ＨＰＧ甲酯
酒石酸盐，搅拌下，升温至５０ｃＣ，继续搅拌１．５ ｈ，
溶液变澄清，冷却，用２ ｍｏｌ／Ｌ盐酸溶液调ｐＨ＝
６，降温至０℃，搅拌３０ ｍｉｎ，过滤，滤饼用水
（５０ ｍＬ￣３）洗涤，干燥，得１３．４ ｇ（８８．５％）Ｄ—
ＨＰＧ白色针状晶体，１１１．Ｐ．２２４～２２６￣Ｃ（文献［ 值：
２２３－２２５℃），Ｄ 一１５８．１。（Ｃ＝Ｉ，１ ｍｏｌ／Ｌ盐酸），
［Ｄ 一１５８．４。（Ｃ＝Ｉ，１ ｍｏｌ／Ｌ盐酸）］［ｍ］，ｅ．ｅ ９９．８％
『分析条件：ＣＨＩＲ ＡＬＰＡＫ ＡＤ—Ｈ ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ手
性柱，流动相口（正乙烷） （异丙醇） ０４０，流速为
０．８ ｍＬ／ｍｉｎ，检测波长２５４ ｎｍ］。 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
Ｄ２０），６：４．６９（Ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，
２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
３结果与讨论
３．１ ＤＬ—ＨＰＧ的酯化条件选择
ＤＬ—ＨＰＧ可以直接与拆分剂成盐．也可酯化后
与拆分剂成盐进行不对称转化拆分。考察了酯化对
拆分效果的影响，实验结果见表ｌ。
表１ ＤＩ 日口Ｐ．Ｇ酯化对拆分效果的影响
Ｔａｂｌｅ １ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆＤＩ Ｇ ｅｓｔｅｒｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｎ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ
反应其它条件同２．４。
如果不经酯化直接不对称转化。由于ＤＬ—ＨＰＧ
酒石酸盐在甲醇中的溶解度大，晶体很难析出。收
率低。选择酯化后不对称转化，虽然添加了酯化和
水解两步，但这两步操作简单，反应时间短，后处
理方便，酯化和水解的收率分别达到９７．Ｏ％和８８．５％。
最后光学纯度达９９．８％。综合考虑拆分收率和光学
纯度，选用酯化后进行不对称转化拆分更为合适。
文献＿８ 用浓硫酸作酯化催化剂．由于浓硫酸用
量较大，三废量较多，笔者用氯化亚砜的方法进行
酯化，反应条件温和，反应时间短，收率较高，不
需要纯化即可用于下步投料。滴加氯化亚砜时的温
度、原料与氯化亚砜的比例是影响酯化收率的主要
原因。实验中对温度和投料比进行了考察，实验结
果见表２。
表２ 反应温度和投料比对酯化收率的影响
Ｔａｂｌｅ ２ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｅｅｄ ｒａｔｉｏ ｏｎ
Ｅｓｔｅｒｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｙｉｅｌｄ
反应其它条件同２．４。
实验中发现该步反应放热．在２５℃、１０℃条件
下反应液颜色较深，收率、纯度都较低。综合考虑
成本、节能和环保，该步反应选择了投料比为
ｎ（ＤＬ—ＨＰＧ）：ｎ（ＳＯＣ１ ）＝１：２，温度为不超过一５℃。
３．２消旋剂用量的选择
消旋剂的选择和用量是影响拆分收率的重要因
素。文献［“ 考察了几种不同的醛类做消旋剂对不对
称转化的影响，发现水杨醛的消旋化效率最高。考
察了水杨醛的用量对拆分效果的影响．实验结果见
表３
表３水杨醛的用量对拆分效果的影响
Ｔａｂｌｅ ３ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｕｎｔ ｏｆ ｓａｌｉｅｙｌａｌｄｅｈｙｄｅ ｏｎ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ
ｅｆｉｆｃｉｅｎｃｙ
反应其它条件同２．５。
精细化工中间体 第４３卷
由表３可见，ｎ（水杨醛）： （ＤＬ＿甲酯）超过０．２０：１
时Ｄ一甲酯酒石酸盐收率有所降低。比旋光度变化不
大，所以选择ｎ（水杨醛）：ｎ（ＤＬ一甲酯）＝ｏ２Ｏｌ适宜。
３．３ 甲苯的用量对拆分效果的影响
文献 报道加入消旋剂水杨醛同时需要加入少
量的苯，由于苯的毒性较大，实验采用甲苯替代，
并对其用量进行了考察，实验结果见表４。
表４ 甲苯的用量对拆分效果的影响
Ｔａｂｌｅ ４ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｔｏｌｕｅｎｅ ｏｎ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｅｆｉｆｃｉｅｎｃｙ
其它反应条件同２．５。
由表４可见，不加甲苯进行结晶，即使缓慢降
温，也会出现晶体瞬间析出的现象，得到的产物对
映体夹带明显，光学纯度较低。在 （甲苯）： （甲
醇）为０．２：１、０．３：１时不断搅拌的过程中晶体缓缓析
出，得到的晶体光学纯度较高，但 （甲苯）： （甲醇）
＝
０．３：１时，Ｄ一甲酯酒石酸盐的收率较低，所以选
择甲苯的用量为 （甲苯）： （甲醇）＝０．２：１。
３－４ Ｄ—ＨＰＧ甲酯酒石酸盐水解条件的选择
水解过程中水解温度和氢氧化钠浓度是影响收
率和光学纯度的主要因素。实验结果如表５。
表５水解温度与ＮａＯＨ浓度对水解效果的影响
Ｔａｂｌｅ ５ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ａｎｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ
ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｏｎ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｅｆｉｆｃｉｅｎｃｙ
其它反应条件同２．６。
由表５可见，随着碱浓度和水解温度的提高，
收率提高，但产物的光学纯度有所下降。综合考虑
拆分收率和光学纯度。选用水解条件为：水解温度
为５０℃，氢氧化钠浓度为２０％。
４结论
不对称转化法制备Ｄ—ＨＰＧ。可使拆分和消旋
同时进行，不仅提高了拆分收率。以酒石酸为拆分
剂，既节约了成本，又保证了拆分效果。实验拆分
总收率达到７０．７％，光学纯度达９９．８％，可以实现
实验室制备和工业生产。
参考文献：
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分路线选择［Ｊ］．科技情报开发与经济，２００２，１２（１）：１１３—
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［１０］Ｙｏｓｈｊｏｋａ Ｒ，Ｔｏｈｙａｍａ Ｍ，Ｏｈｔｓｕｋｉ Ｏ．Ｔｈｅ ｏｐｔｉｃａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ
ａｓｙｍｍｅｔｉｒｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＬ—Ｐ－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ ｗｉｔｈ
（＋）一１－ｐｈｅｎｙｌｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ［Ｊ］．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，６０：６４９—６５２．
［１１］Ｈｏｎｇｏ Ｃ，Ｙｏｓｈｉｏｋａ Ｒ，Ｔｏｈｙａｍａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ
ｏｐｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｅｔｓ ａｎｄ ａｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ
ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＬ—ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ『Ｊ］．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆＪａｐａｎ，１９８３，５６（１２）：３ ７４４—３ ７４７．
2024年3月25日发(作者：边小之)
第４３卷第２期
２０１３年４月
精细化工中间体
ＦＩＮＥ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＴＥＲＭＥＤｌＡＴＥＳ
Ｖｏ１．４３ Ｎｏ．２
Ａｐｒｉｌ ２０１３
Ｄ一对羟基苯甘氨酸的制备
张大帅’，穆 帅ｚ。牛端’，刘 颖０，王平保０，刘登科ｓ
（１．天津医科大学研究生院，天津３０００７０；２．天津大学化工学院，天津
３００１９３）
３０００７２；３．天津药物研究院天
津市新药设计与发现重点实验室，天津
摘 要：采用乙醛酸法合成ＤＬ一对羟基苯甘氨酸．再用氯化亚砜法将ＤＬ一对羟基苯甘氨酸酯化后与Ｌ一
（＋）一酒石酸成盐，甲醇做溶剂，水杨醛作消旋剂，ｉｆ，１用不对称转化法制得Ｄ一对羟基苯甘氨酸甲酯酒石酸
盐，经水解，中和得到Ｄ一对羟基苯甘氨酸。考察了酯化条件及消旋剂的用量，并对水解条件进行了优化。
拆分总收率为７Ｏ．７％，光学纯度９９．８％。同时，采用 Ｈ ＮＭＲ对化合物物结构进行了表征。
关键词：对羟基苯甘氨酸；不对称转化：拆分
中图分类号：ＴＱ４６５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００９—９２１２（２０１３）０２—００３３—０４
Ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄ－４－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ
ＺＨＡＮＧＤａ－ｓｈｕａｉｌ，ＭＵＳｈｕａｉ２，ＮＩＵＤｕａｎ１，ＬＩＵＹ ，ＷＡＮＧＰｉｎｇ－ｂａｏ３，ＬＩＵＤｅｎｇ－ｋｅ３
（１．Ｇｒａｄｕａｔｅ Ｓｃｈｏｏｌ，Ｔｉａｎｊｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ ３０００７０，Ｃｈｉｎａ；２．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ ３００１９２，Ｃｈｉｎａ；３．Ｔｉａｎｊｉｎ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ
Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｔｉａｎｊｉｎ ３００１９３，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＤＬ－ｐ－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｆｒｏｍ ｐｈｅｎｏｌ ａｎｄ ｇｌｙｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｃｏｎｖｅｒｔｅｄ ｉｎｔｏ ｉｔｓ
ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｂｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＳＯＣ１２ ａｎｄ ｍｅｔｈａｎｏ１．Ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ（＋）－ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ，ｔｈｅ ｍｅｔｈｙｌ Ｄ—Ｐ—
ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎａｔｅ（＋）一ｔａｒｔｒａｔｅ ｗａｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ．Ｔｈｅ ｔａｒｔｒａｔｅ ｗａｓ ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ ｉｎ ａｌｋａｌｉｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｎ
ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｄ ｔｏ ｆｏｒｍ ｔｈｅ Ｄ—ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ．Ｔｈｅ Ｌ—ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ ｙｃｉｎｅ ｗａｓ ｒａｃｅｍｉｚｅｄ ｉｎ ｍｅｔｈａｎｏｌ ｗｉｔｈ
ｓａｌｉｃｙｌａｌｄｅｈｙｄｅ．Ｔｈｅ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｙｉｅｌｄ ｗａｓ ｕｐ ｔｏ ７０．７％ｗｉｔｈ ９９．８％ｅ．ｅ．
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ＤＬ－ｐ－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ；ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ；ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ
１前言
酸，同时酶的工业固定化技术还不完善。前３种方
法一般收率都不到５０％。不对称转化法．是应用
于ＯＬ一氨基酸拆分领域先进的拆分技术，可使拆分
收率达５０％以上，是近年来拆分ＤＬ—ＨＰＧ常用的
拆分方法。不对称转化法拆分ＤＬ—ＨＰＧ是Ｄ一型异
构体在合适的溶剂中优先结晶，同时Ｌ一型异构体
在醛类消旋剂的作用下不断消旋转化为Ｄ一型异构
Ｄ一对羟基苯甘氨酸（简称Ｄ—ＨＰＧ），是合成
羟氨苄青霉素、头孢羟氨苄等ＪＢ一内酰胺类广谱抗
生素的重要原料…，可经ＤＬ一对羟基苯甘氨酸
（ＤＬ—ＨＰＧ）拆分得到。目前，主要拆分方法有化
学拆分法、诱导结晶法、生物拆分法和不对称转化
法４种＿２］。化学拆分法、诱导结晶法都需要单独消
旋Ｌ—ＨＰＧ，步骤繁琐；生物拆分法产生大量的废
体结晶析出，消旋和拆分“一锅”完成．使拆分收
基金项目：
国家科技重大专项“重大新药创制”课题（２０１３ＺＸ０９１０２０１４）。
作者简介：
张大帅（１９８４一），男，河北邯郸人，硕士研究生，主要从事药物的合成研究。 （Ｅ—ｍａｉｌ：ｄａｓｈｕａｉｚｈａｎｇ＠１６３．ｃｏｍ）
联系人：
王平保，博士，研究员，硕士生导师。（Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｐｂ＠ｔｊｉｐｒ．ｃｏｍ）
２０１３—０３－２０
收稿日期：
精细化工中间体 第４３卷
率得到提高。
实验中用水杨醛作消旋试剂，其作用原理是
ＤＬ一对羟基本甘氨酸甲酯能和水杨醛形成席夫碱．
席夫碱是一个光学和化学不稳定的中间体。由于苄
叉基和酯基的吸电子作用。使０【一碳上的Ｈ容易离
去而生成只有平面结构的碳负离子．因此能够发生
消旋化［ ，如图ｌ所示。
Ｈ
图１ 消旋化原理
Ｆｉｇ．１ Ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ
文献关于不对称转化拆分ＤＬ—ＨＰＧ制备Ｄ—
ＨＰＧ的报道较多，常用拆分剂有Ｄ一３一溴樟脑一８一
磺酸Ｅ３－４ ３、取代苯磺酸Ｃ５－６１等，前者拆分效果较好，
但拆分剂的价格昂贵，并且用到大量的酸，产生三
废较多。后者产品收率较高。但是对温度和操作的
要求较高，拆分后光学纯度较低。
笔者采用氯化亚砜法对Ｈ—ＨＰＧ进行酯化，与
浓硫酸催化酯化相比，具有反应条件温和、反应时
间短、副反应少、收率高等优点。且采用廉价的
Ｌ一（＋）一酒石酸为拆分剂，经不对称转化制得Ｄ—
ＨＰＧ，降低了成本，提高了拆分收率和光学纯度。
在原有文献［ ｛］的基础上考察了所用溶剂比例和消
旋剂用量对拆分效果的影响．并对酯化和水解条件
进行了优化，拆分总收率从５ １．０％提高到７０．７％，光学
纯度从９７．Ｏ％提高到９９．８％。
２实验部分
２．１反应方程式
Ｄ一对羟基苯甘氨酸的合成如下。
Ｈ２Ｎ，ｙ￣Ｃ（）０Ｈ
ＯＨ
Ｈ Ｈ２Ｎ、一ＣＯＯＨ
ＯＨ
２．２仪器与试剂
仪器：Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ ４００ ＭＨｚ型核磁共振仪
（ＴＭＳ为内标，瑞士Ｂｒｕｋｅｒ公司）、Ｌａｂ Ａｌｌｉａｎｃｅ
Ｓｅｒｉｅｓ １５００型液相色谱仪（Ｌａｂ Ａｌｌｉａｎｃｅ公司生
产）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ—Ｈ ２５０ ｍｍ ｘ ４．６ ｍｍ手性柱
（美国ＧＲＡＣＥ公司）、ＹＲＴ一３熔点仪（天津大学精
密仪器厂）、ＷＸＧ一４目视旋光仪（上海精密科学仪
器有限公司）。
试剂：Ｌ一（＋）一酒石酸（纯度＞９９％）；正己烷、
异丙醇（色谱纯）；水为去离子水；其它试剂均为
ＡＲ。
２．３ ＤＬ—ＨＰＧ的制备
在装有搅拌器、温度计、冷凝器的三口烧瓶
中，依次加人ｌ４．８ ｇ（０．２ ｍｏｌ，溶于２０ ｍＬ水中）
乙醛酸溶液，２２．４ ｇ（０．２４ ｍｏ１）苯酚，０＿３ ｇ催化
剂十八烷基二甲基苄基氯化铵，搅拌下升温至
６０￣Ｃ，搅拌１５ ｍｉｎ后，加人３５．５ ｇ（０．２４ ｍｏ１）邻
苯二甲酰亚胺，在６Ｏ℃下搅拌反应８ ｈ。然后冷却
至室温，用３０％碳酸钾溶液调节ｐＨ＝６，过滤，滤
饼依次用水（６０ ｍＬ×２）和６０ ｍＬ乙醇洗涤，室
温干燥，得２３－２ｇ（６９．５％）白色粉末，纯度９８．８％，
ＩＴＩ．Ｐ．２２４—２２６￣Ｃ（文献 值：２２５～２２７￣Ｃ）。 Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ一 ），８：４．０７（ｓ，１Ｈ），６．７０
（ｑ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），
７．８０（ｂｒ，２Ｈ），９．４４（ｂｒ，１Ｈ）； Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，
Ｄ２０），８：４．６９（Ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，
２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
２．４ ＤＬ—ＨＰＧ甲酯的制备
在装有温度计，搅拌器的三口烧瓶中加入２０．Ｏｇ
（０．１２ ｍｏ１）ＤＬ—ＨＰＧ，８０ ｍＬ甲醇，搅拌下，将
２８．５ ｇ（０．２４ ｍｏ１）氯化亚砜缓慢滴入反应体系中，
控制温度不超过一５ｃｃ。滴毕，温度升至５０℃，继
续搅拌２ ｈ。反应毕，将反应液倒入２５０ ｍＬ冰水
中，搅拌。用３０％碳酸钾水溶液调ｐＨ＝８，过滤，
室温干燥，得２１．１ ｇ（９７．０％）白色晶体，纯度９９２％，
Ｉｎ．Ｐ．１８０～１８２￣Ｃ。 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ一 ），
６：２．１２（Ｓ，１Ｈ），３．５６（Ｓ，３Ｈ），４．３９（Ｓ，１Ｈ），
６．９（ｄｄ，Ｊ－－２．０Ｈｚ，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，ｊ＝１．６
第２期 张大帅．等：Ｄ一对羟基苯甘氨酸的制备
Ｈｚ，６．８ Ｈｚ，２Ｈ），９．３３（Ｓ，１Ｈ）。
２．５ Ｄ—ＨＰＧ甲酯酒石酸盐的制备
在装有温度计．搅拌器的三口烧瓶中依次加入
２０．０ ｇ（０．１ｌ ｍｏ１）ＤＬ—ＨＰＧ甲酯，２００ ｍＬ甲醇，
１８．１ ｇ（０．１２ ｍｏ１）Ｌ一（＋）酒石酸，搅拌下，温度升
至５０℃，溶液慢慢变澄清，加人２．７ ｇ（０．０５５ ｍｏ１）
水杨醛。加热至６０￣Ｃ搅拌１ ｈ，加入４０ ｍＬ甲苯，
缓慢降温至４０℃，加入少量晶种，搅拌，继续缓
慢降温至２５℃。有晶体缓慢析出，继续搅拌２４ ｈ。
过滤，滤饼用甲醇（５０ ｍＬｘ３）洗涤，干燥，得
３０．５ ｇ（８２－３％）白色针状晶体，纯度９９．９％，ｍ．Ｐ．
９８—１ＩＯ￣Ｃ，Ｄ￣－７０．１（Ｃ＝Ｉ，Ｈ２０）［文献 值：ｍ．ｐ．
９６－１１８℃，Ｄ鼍一７０。（Ｃ＝Ｉ，Ｈ２０）］。 Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，Ｄ２０），６：３．７７（Ｓ，３Ｈ），４．５０（Ｓ，２Ｈ），
５．１６（Ｓ，ｌＨ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
２．６ Ｄ一对羟基苯甘氨酸的制备
在装有温度计。搅拌器的三口烧瓶中依次加入
２０％２００ ｍＬ氢氧化钠水溶液，３０．０ ｇ Ｄ—ＨＰＧ甲酯
酒石酸盐，搅拌下，升温至５０ｃＣ，继续搅拌１．５ ｈ，
溶液变澄清，冷却，用２ ｍｏｌ／Ｌ盐酸溶液调ｐＨ＝
６，降温至０℃，搅拌３０ ｍｉｎ，过滤，滤饼用水
（５０ ｍＬ￣３）洗涤，干燥，得１３．４ ｇ（８８．５％）Ｄ—
ＨＰＧ白色针状晶体，１１１．Ｐ．２２４～２２６￣Ｃ（文献［ 值：
２２３－２２５℃），Ｄ 一１５８．１。（Ｃ＝Ｉ，１ ｍｏｌ／Ｌ盐酸），
［Ｄ 一１５８．４。（Ｃ＝Ｉ，１ ｍｏｌ／Ｌ盐酸）］［ｍ］，ｅ．ｅ ９９．８％
『分析条件：ＣＨＩＲ ＡＬＰＡＫ ＡＤ—Ｈ ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ手
性柱，流动相口（正乙烷） （异丙醇） ０４０，流速为
０．８ ｍＬ／ｍｉｎ，检测波长２５４ ｎｍ］。 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
Ｄ２０），６：４．６９（Ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，
２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
３结果与讨论
３．１ ＤＬ—ＨＰＧ的酯化条件选择
ＤＬ—ＨＰＧ可以直接与拆分剂成盐．也可酯化后
与拆分剂成盐进行不对称转化拆分。考察了酯化对
拆分效果的影响，实验结果见表ｌ。
表１ ＤＩ 日口Ｐ．Ｇ酯化对拆分效果的影响
Ｔａｂｌｅ １ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆＤＩ Ｇ ｅｓｔｅｒｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｎ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ
反应其它条件同２．４。
如果不经酯化直接不对称转化。由于ＤＬ—ＨＰＧ
酒石酸盐在甲醇中的溶解度大，晶体很难析出。收
率低。选择酯化后不对称转化，虽然添加了酯化和
水解两步，但这两步操作简单，反应时间短，后处
理方便，酯化和水解的收率分别达到９７．Ｏ％和８８．５％。
最后光学纯度达９９．８％。综合考虑拆分收率和光学
纯度，选用酯化后进行不对称转化拆分更为合适。
文献＿８ 用浓硫酸作酯化催化剂．由于浓硫酸用
量较大，三废量较多，笔者用氯化亚砜的方法进行
酯化，反应条件温和，反应时间短，收率较高，不
需要纯化即可用于下步投料。滴加氯化亚砜时的温
度、原料与氯化亚砜的比例是影响酯化收率的主要
原因。实验中对温度和投料比进行了考察，实验结
果见表２。
表２ 反应温度和投料比对酯化收率的影响
Ｔａｂｌｅ ２ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｅｅｄ ｒａｔｉｏ ｏｎ
Ｅｓｔｅｒｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｙｉｅｌｄ
反应其它条件同２．４。
实验中发现该步反应放热．在２５℃、１０℃条件
下反应液颜色较深，收率、纯度都较低。综合考虑
成本、节能和环保，该步反应选择了投料比为
ｎ（ＤＬ—ＨＰＧ）：ｎ（ＳＯＣ１ ）＝１：２，温度为不超过一５℃。
３．２消旋剂用量的选择
消旋剂的选择和用量是影响拆分收率的重要因
素。文献［“ 考察了几种不同的醛类做消旋剂对不对
称转化的影响，发现水杨醛的消旋化效率最高。考
察了水杨醛的用量对拆分效果的影响．实验结果见
表３
表３水杨醛的用量对拆分效果的影响
Ｔａｂｌｅ ３ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｕｎｔ ｏｆ ｓａｌｉｅｙｌａｌｄｅｈｙｄｅ ｏｎ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ
ｅｆｉｆｃｉｅｎｃｙ
反应其它条件同２．５。
精细化工中间体 第４３卷
由表３可见，ｎ（水杨醛）： （ＤＬ＿甲酯）超过０．２０：１
时Ｄ一甲酯酒石酸盐收率有所降低。比旋光度变化不
大，所以选择ｎ（水杨醛）：ｎ（ＤＬ一甲酯）＝ｏ２Ｏｌ适宜。
３．３ 甲苯的用量对拆分效果的影响
文献 报道加入消旋剂水杨醛同时需要加入少
量的苯，由于苯的毒性较大，实验采用甲苯替代，
并对其用量进行了考察，实验结果见表４。
表４ 甲苯的用量对拆分效果的影响
Ｔａｂｌｅ ４ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｔｏｌｕｅｎｅ ｏｎ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｅｆｉｆｃｉｅｎｃｙ
其它反应条件同２．５。
由表４可见，不加甲苯进行结晶，即使缓慢降
温，也会出现晶体瞬间析出的现象，得到的产物对
映体夹带明显，光学纯度较低。在 （甲苯）： （甲
醇）为０．２：１、０．３：１时不断搅拌的过程中晶体缓缓析
出，得到的晶体光学纯度较高，但 （甲苯）： （甲醇）
＝
０．３：１时，Ｄ一甲酯酒石酸盐的收率较低，所以选
择甲苯的用量为 （甲苯）： （甲醇）＝０．２：１。
３－４ Ｄ—ＨＰＧ甲酯酒石酸盐水解条件的选择
水解过程中水解温度和氢氧化钠浓度是影响收
率和光学纯度的主要因素。实验结果如表５。
表５水解温度与ＮａＯＨ浓度对水解效果的影响
Ｔａｂｌｅ ５ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ａｎｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ
ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｏｎ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｅｆｉｆｃｉｅｎｃｙ
其它反应条件同２．６。
由表５可见，随着碱浓度和水解温度的提高，
收率提高，但产物的光学纯度有所下降。综合考虑
拆分收率和光学纯度。选用水解条件为：水解温度
为５０℃，氢氧化钠浓度为２０％。
４结论
不对称转化法制备Ｄ—ＨＰＧ。可使拆分和消旋
同时进行，不仅提高了拆分收率。以酒石酸为拆分
剂，既节约了成本，又保证了拆分效果。实验拆分
总收率达到７０．７％，光学纯度达９９．８％，可以实现
实验室制备和工业生产。
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［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９７６，５：４７５—４８１．
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ａｓｙｍｍｅｔｉｒｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＬ—Ｐ－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ ｗｉｔｈ
（＋）一１－ｐｈｅｎｙｌｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ［Ｊ］．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，６０：６４９—６５２．
［１１］Ｈｏｎｇｏ Ｃ，Ｙｏｓｈｉｏｋａ Ｒ，Ｔｏｈｙａｍａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ
ｏｐｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｅｔｓ ａｎｄ ａｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ
ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＬ—ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ『Ｊ］．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆＪａｐａｎ，１９８３，５６（１２）：３ ７４４—３ ７４７．