2024年11月4日发(作者：庚思萱)
,
国际呼吸杂志
2021
年
4
月第
41
卷第
8
期
IntJResirAril2021
,
Vol.41
,
No.8
pp
·
611
·
MTHFR
基因不同位点突变与维吾尔族
肺癌患者生存期相关性研究
商勇
周慧芳
刘勋
牙生
·
沙吉旦
新疆喀什地区第一人民医院呼吸二科
844000
通信作者
:
商勇
,
Email shanonks22@sohu com
gyg
摘要
】
目的
探究
5
亚甲基四氢叶酸还原酶
(
【
10-MTHFR
)
在维吾尔族肺癌患者中的
方法
前瞻性研究
。
选取
2018
年
9
月至
2020
年
9
月在新疆喀什地区第一人民医院收治的维吾尔
族肺癌患者
50
例为试验组
,
选取同期在该院体检的健康维吾尔族者
50
名为对照组
。
采用限制
//
性片段长度多态性酶切技术检测实验组和对照组群体内
MTHFR
基因
677CT
和
1298AC
多态
性分布
。
通过
TCGA
数据库分析肺癌患者组织中
MTHFR
的表达量
,
以及
MTHFR
的表达量对
患者的生存预后的影响
。
结果
TCGA
数据库显示在
830
例肺腺癌样本中
MTHFR
在癌组织中
高表达
,
在
824
例肺鳞状细胞癌样本中
MTHFR
也显著高表达
。
试验组中
MTHFR677CC
基因
MTHFR677CC
基因型频率为
68 0%
,
677CT
基因型频率为
20 0%
,
677TT
基因型频率为
率为
30 0%
,
1298AC
基因型频率为
38 0%
,
1298CC
基因型频率为
32 0%
;
对照组中
MTHFR
)。
结论
T
间比较差异均有统计学意义
(
05CGA
数据库显示
,
肺腺癌样本和肺鳞状
P
值均
<0
位点多态性可能与肺癌的发生有关
,
MTHFR
是肺癌进展中的促进因子
。
)
基金项目
:
新疆喀什地区科技项目
(
KS2018047
型频率为
26 0%
,
677CT
基因型频率为
42 0%
,
677TT
基因型频率为
32 0%
;
对照组中
//
表达量和
MTHFR
基因
677CT
、
1298AC
多态性分布对维吾尔族肺癌患者进程的影响
。
·
论
著
·
)。
试验组中
MTH12 0%
,
组间比较差异均有统计学意义
(
05FR1298AA
基因型频
P
值均
<0
1298AA
基因型频率为
64 0%
,
1298AC
基因型频率为
22 0%
,
1298CC
基因型频率为
14 0%
,
组
//
细胞癌样本中
MTHFR
均较癌旁组织高表达
。
维吾尔族肺癌患者中
MTHFR677CT
和
1298AC
【
关键词
】
肺肿瘤
;
维吾尔族
;
5
亚甲基四氢叶酸还原酶
;
基因多态性
10-
DOI 10 3760 cma cn131368-20201013-00912
j
Studnthecorreltaionbetweendifferentmulti-sitemutationsinMTHFR
g
eneandthesurvivaltime
y
o
ofUur
p
atientswithlunancer
ygg
c
ShanonZhouHuianLiuXun Yashenhaidan
g
Y
g
fg
g
·
S
j
Kashar844000 China
g
TheSecondDeartmentoesiratoredicine theFirstPeole'sHositaloashar
pf
R
py
M
ppf
K
g
Corresondinuthor ShanonEmail shanonks22@sohu com
pg
a
g
Y
g
gyg
FRxressioninUurlunancer
p
atientsandthedistributionofMTHFR
g
ene677C T
MTH
e
pygg
c
【】
Abstract
Obective Toexloretheeffectof5 10-methlenetetrahdrofolatereductase
pyy
j
and1298A C
p
olmorhismsonthe
p
roressionoflunancer Methods Retrosectiveresearch
ypgg
c
p
Therewere50Uurlunancer
p
atientswhowereadmittedtotheFirstPeole'sHositalof
ygg
c
pp
KasharfromSetember2018toSetember2020selectedastheexerimental
g
rou and50
gpppp
technoloasusedtodetectthedistributionofthe677C Tand1298A C
p
olmorhismsofthe
gy
w
yp
analzetheexressionofMTHFRinthetissuesoflunancer
p
atients andtheeffectofMTHFR
ypg
c
MTHFR
g
eneintheexerimental
g
roundthecontrol
g
rou TheTCGAdatabasewasusedto
pp
a
p
selectedasthecontrol
g
rou Restrictionframentlenth
p
olmorhismenzmediestion
pggypyg
healthur
p
atientswhoreceived
p
hsicalexaminationinthehositaldurinhesame
p
eriod
y
U
ygypg
t
exressiononthesurvivaland
p
ronosisof
p
atients Results TheTCGAdatabaseshowedthat
pg
MTHFRwashihlxressedincancertissuesin830lundenocarcinomasamles andMTHFR
gy
e
pg
a
p
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612
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Vol.41
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No.8
pp
wasalsosinificantlihlxressedin824lunuamouscellcarcinomasamles Amonhe
gy
h
gy
e
pg
s
qpg
t
exerimental
g
rouas26 0% the677CT
g
enotefreuencas42 0% andthe677TT
pp
w
ypqy
w
Uurlunancer
p
atientsincludedinthestud theMTHFR677CC
g
enotefreuencnthe
ygg
c
yypqy
i
enotefreuencas32 0% Inthecontrol
g
rou thefreuencfMTHFR677CC
g
enote
gypqy
w
pqy
o
yp
was68 0% thefreuencf677CT
g
enotewas20 0% andthefreuencf677TT
g
enote
qy
o
ypqy
o
yp
was12 0% thedifferenceamonrouswasstatisticallinificant
all
P
<0 05Inthe
ggpy
s
g
exerimental
g
rou thefreuencfMTHFR1298AA
g
enotewas30 0% thefreuencf
ppqy
o
ypqy
o
rou thefreuencfMTHFR1298AA
g
enotewas64 0% thefreuencf1298AC
g
enote
gpqy
o
ypqy
o
yp
was22 0% andthefreuencf1298CC
g
enotewas14 0% andthedifferenceamonrous
qy
o
ypggp
wasstatisticallinificantall05Conclusions TheTCGAdatabaseshowsthatMTHFR
P
<0
y
s
g
1298AC
g
enotewas38 0% andthefreuencf1298CC
g
enotewas32 0% inthecontrol
ypqy
o
yp
ismorehihlxressedinlundenocarcinomasamlesandlunuamouscellcarcinoma
gy
e
pg
a
pg
s
q
samlesthaninadacenttissues MTHFR677C Tand1298A C
p
olmorhismsinUurlun
pjypygg
cancer
p
atientsmaerelatedtotheoccurrenceoflunancer MTHFRisthe
p
romoteroflun
y
b
g
c
g
cancer
【
Keords
】
Luneolasms Uur 5 10-methlenetetrahdrofolatereductase Gene
g
n
pygyy
y
w
olmorhism
pyp
Fund
p
roram ScienceandTechnoloroectinKashar XinianKS2018047
gy
P
jgjg
g
DOI 10 3760 cma cn131368-20201013-00912
j
1
]
。
肺癌是常见的癌症之
范围内的主要死亡原因
[
[]
一
,
约占总癌症的
18 4%
2
。
小细胞肺癌和非小细
由于人口的增长和老龄化
,
癌症已成为世界维吾尔族肺癌患者
50
例为试验组
;
选取同期在该
院体检的健康维吾尔族者
50
名为对照组
。
其中试
)
岁
,
验组男
28
例
,
女
22
例
;
年龄
(
53 27±4 33
年龄范围为
42~73
岁
;
吸烟史
(
25 67±3 57
)
胞肺癌是肺癌的两种主要病理类型
。
研究普遍
认为
,
环境风险因素
(
如烟草和遗传变异
)
与肺癌
3-5
]
。
已有的研究证据表明
,
血清中高
的发展有关
[
6-7
]
。
叶酸代谢参与
叶酸水平对肺癌有保护作用
[
年
。
对照组男
32
名
,
女
18
名
;
年龄
(
54 38±
)
岁
,
年龄范围为
45 652~76
岁
;
吸烟史
(
24 39±
)
年
。
试验组和对照组患者一般资料具有可比
4 48
)。
性
(
P
值均
>0 05
纳入标准
:
无血缘关系的喀什地区维吾尔族患
者
;
患者生存期
≥3
个月
,
一般状态
KPS
评分
≥
60
分
,
无明显的脑
、
心
、
肺
、
肝
、
肾等主要脏器
功能障碍
。
该研究是根据世界医学协会
《
赫尔辛基
宣言
》
进行的
,
并且征得各受试者的知情同意
。
DNA
甲基化和修复过程
,
可能预防癌变
。
此外
,
叶酸参与的一碳代谢在癌细胞过度增殖中起到重要
(,
MTHmethlenetetrahdrofolatereductaseFR
)
yy
]
10
。
通过调节叶
基因多态性可能调节叶酸的表达
[
酸的表达
,
MTHFR
基因多态性被认为与肺癌的
//
易感性有关
。
677CT
和
1298AC
是
MTHFR
基
因中最常见的
2
个单核苷酸多态性
,
这些单核苷酸
多态性已被确定影响血清叶酸水平和
MTHFR
基
11
]
,
MTH
因活性
[
FR
基因多态性与肺癌风险之间
的相关性已被广泛研究
;
然而
,
中国新疆维吾尔族
人群肺癌病例中的
MTHFR
基因多态性分布是否
具有一定的地域差异
?
本研究通过选取
2018
年
9
月至
2020
年
9
月在新疆喀什地区第一人民医院收
治的维吾尔族肺癌患者进行探究
,
以期从遗传学的
角度为治疗维吾尔族肺癌患者提供更多的理论
依据
。
1
对象与方法
1 1
研究对象
前瞻性研究
。
选取
2018
年
9
月至
2020
年
9
月在新疆喀什地区第一人民医院收治的
]
8-9
。
5
作用
[
亚甲基四氢叶酸还原酶
10-
排除标准
:(
1
)
严重心血管疾病
、
脑血管疾
病
,
有血栓
、
栓塞性疾病病史
;(
2
)
糖尿病
;(
3
)
)
严重营养不良
;()
甲状
严重肝肾功能不全
;(
45
1 2
方法
1 2 1
样本取样
清晨采集试验组和对照组的空
)
妊娠以及接受器官移植
。
腺疾病
;(
6
1 2 2 DNA
提取
采用北京百泰克生物科技有限
公司生产的提取试剂盒进行
DNA
抽提
。
首先严格
然后裂解细胞
,
加入相应试剂纯化
DNA
,
用微量
/
紫外分光光度计测量提取
DNA
浓度及
260280
的
/
比值
,
260280
的比值范围为
1 8~2 0
时样本方可
腹静脉血标本
,
所有的血标本在
-80℃
冰箱冻存
。
按照说明书稀释或者混悬各种试剂
,
并做好标记
。
用于后续实验
。
提取的
DNA
保存于
-80℃
冰箱
。
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41
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pp
·
613
·
1 2 3 MTHFR
基因多态性检测
MTHFR
基因
上第
667
和
1298
位的碱基容易发生点突变
,
采用
//
基因
677CT
和
1298AC
多态性分布
。
引物由北
京擎科生物科技公司合成
,
PCRMix
购自上海近
岸蛋白生物科技公司
。(
1
)
PCR
反应体系
:
总体
,
其中模板
D
,
正向
、
反向引
积为
50
μ
lNA30n
g
限制性片段长度多态性酶切技术检测
2
组
MTHFR
,;
肺鳞状细胞癌
:,
2 391
P
=0 0223
t
=2 426
P
=
),
见图
1
。
0 0205
样本中
M
肺腺癌
:
THFR
均较癌旁组织高表达
(
t
=
,
6
,
7
,
循环
394℃1min0℃30s2℃1min5
次
,
。
1
最后
72℃
延伸
5min5%
琼脂糖凝胶电泳检测
//
扩增产物
。
667CT
和
1298AC
的基本信息及引物
序列见表
1
。(
2
)
PCR
产物酶切分析
MTHFR
基
因多态性
:
在
PCR
扩增产物中加入内切酶
MboⅡ
,
3
积酶
)
7℃
金属浴反应
4h
。
反应结束后
,
适当
浓度的琼脂糖凝胶电泳进行酶切产物检测
,
进一步
分析纳入患者中
3
种基因型
:
野生纯合型
、
杂合型
和纯合突变型
。
//
表
1 MTHFR
基因
1298AC
、
677CT
位点扩增引物
引物
/
1298AC
正向引物
引物序列
5'-CTTTGGGGAGCTGAAGGACTACTAC-3'
A
:
肺鳞状细胞癌
;
B
:
肺腺癌
图
1 MTHFR
在
TCGA
数据库中表达量的分析
/,
加水补足至
5
。
物各
1 2
μ
molL
,
Mix25
μ
l0
μ
l
PCR
反应条件
:
95℃
预变性
30s
后进入热循环
,
(
日本
Takara
公司
,
根据酶切产物的量加入相应体
2 2
肺癌患者中
MTHFR
的表达和患者生存预后
分析
进一步通过对
MTHFR
的表达量和肺癌患
者的预后生存进行分析
,
结果发现低表达的
MTHFR
有助于肺癌患者的生存预后
,
高表达
MTHFR
不利于患者的预后
,
见图
2
。
反向引物
/
677CT
正向引物
反向引物
5'-CTTTGGGGAGCTGAAGGACTACTACG-3'
5'-TGAAGGAGAAGGTGTCTGCGGGA-3'
5'-AGGACGGTGCGGTGAGAGTG-3'
1 3
统计学分析
采用
SPSS22 0
分析软件进行
//
分析
,
计算
MTHFR677CT
和
1298AC
基因突
变率
,
等位基因频率确定维吾尔族肺癌患者中
图
2 MTHFR
的表达与肺癌患者生存预后的关系
MTHFR
基因多态性
。
计数资料以频数
(
%
)
表
示
,
组间比较采用
χ
2
检验
,
Kalan-Meier
分析患
p
者生存预后
。
P
<0 05
为差异有统计学意义
。
2
结果
2 1 TCGA
数据库中肺鳞状细胞癌和肺腺癌样本
MTHFRmRNA
的表达量分析
在
TCGA
肺癌样
本数据库中
,
我们发现肺腺癌样本和肺鳞状细胞癌
/
2 3 MTHFR677C
T
基因型频率及等位基因频
率
如表
2
所示
,
试验组中
MTHFR677CC
基因
677TT
基因型频率为
32 0%
;
对照组中
MTHFR
677CC
基因型频率为
68 0%
,
677CT
基因型频率
等位基因
2222 0
5353 0
4 352
0 0372
T
型频率为
26 0%
,
677CT
基因型频率为
42 0%
,
/
表
2 MTH
频数
(
FR667C
T
基因型及等位基因的分布频率
[
%
)]
组别
对照组
试验组
例数
50
50
基因型
CTCCTTC
3468 0
1326 0
5 261
0 0218
1020 0
2142 0
10 790
0 0010
χ
2
值
P
值
1632 0
12 280
0 0005
612 0
7878 0
4747 0
8 647
0 0037
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pp
)。
8 647
,
P
值均
<0 05
/
2 4 MTHFR1298A
C
基因型频率及等位基因频
率
如表
3
所示
,
试验组中
MTHFR1298AA
基
因型频率是
30 0%
,
1298AC
基因型频率是
T
等位基因分布频率高于对照组
,
C
等位基因分布
χ
2
=4
频率则相反
,
差异均有统计学意义
(
352
、
为
20 0%
,
677TT
基因型频率为
12 0%
,
组间比
)。
试验组
较差异均有统计学意义
(
P
值均
<0 05
组为
12 0%
;
试验组和对照组的肺癌患者
T
等位
基因分布频率分别为
53 0%
和
22 0%
,
试验组中
T
等位基因分布频率高于对照组
,
以上各项组间比较
。
这与
L
差异均有统计学意义
(
P
值均
<0 05
)
iu
11
]
等
[
的研究结果具有一致性
,
肺癌患者的
/
MTHFR677CT
纯合突变型基因型较多
。
章婷
10
]
等
[
却得出了相反的结论
,
认为
T
等位基因可能
族人群中
,
MTHFR
基因单核苷酸多态性可能与
降低肺癌的发病风险
。
以上研究结果提示在不同种
遗传学背景和环境等因素有关
。
虽然本研究的研究
对象均为维吾尔族人群
,
但是纳入对象可能来自不
同的地区
,
存在一定的地区差异
,
可能会影响实验
结果
。
此外
,
本研究还发现试验组
MTHFR1298AA
型患者有
30 0%
,
MTHFR1298AC
型患者有
),
但仍需更大的样
有统计学意义
(
P
值均
<0 05
本量证实这一推论
。
MTHFR
基因变异引起肺癌
38 0%
,
1298CC
基因型频率是
32 0%
;
对照组中
MTHFR1298AA
基因型频率是
64 0%
,
1298AC
14 0%
,
组间比较差异均有统计学意义
(
P
值
)。
试验组
C
等位基因分布频率高于对照均
<0 05
基因型频率是
22 0% 1298CC
基因型频率是
χ
2
=
组
,
差异有统计学意义
(
51 0%
比
25 0%
,
)。
4 424
,
P
<0 05
3
讨论
近年来
,
癌症发生
、
发展中的遗传易感性位点
的研究取得了一定的进展
,
但是肺癌的遗传因素还
未能够完全阐明
。
本研究对维吾尔族人群中
50
例
肺癌患者和
50
名健康对照者
MTHFR
基因的多态
性位点进行检测
,
分析其多态性在肺癌患者以及健
康人群中发生的频率以及通过
TCGA
数据库进一
步检测该基因在肺腺癌以及鳞状细胞癌中的表达水
平和对肺癌患者生存预后的影响
。
TCGA
数据库
显示肺腺癌和肺鳞癌患者中
MTHFR
高表达
,
与
低表达组相比
,
高表达
MTHFR
的肺癌患者生存
预后较差
,
表明
MTHFR
和
MTHFR
基因多态性
可能与维吾尔族人群肺癌风险密切相关
。
//
组和对照组患者
MTHFR
基因
677CT
和
1298AC
多态性
,
以及组间该基因发生多态性的频率
。
如
/
表
1
所示
,
试验组
MTHFR677CT
野生纯合型基
因型
(
CC
)
的分布频率为
26 0%
,
而对照组为
/
而对照组为
20%
;
试验组
MTHFR677CT
纯合
突变型基因型
(
TT
)
的分布频率
32 0%
,
而对照
组别
对照组
试验组
例数
50
50
38 0%
,
MTHFR1298CC
型患者有
32 0%
,
对照
组分别为
64 0%
、
22%
和
14 0%
,
组间比较差异均
的机制可能与
DNA
和
RNA
的甲基化异常有
11-14
]
。
MTH
关
[
FR
是叶酸代谢途径中的限速酶
,
催化叶酸代谢产物
5
亚甲基四氢叶酸转变为
510--
甲基四氢叶酸
,
前者可进一步合成核苷酸
,
而后者
是合成体内通用甲基供体
S
腺苷甲硫氨酸的原料
-
15-16
]
。
MTH
之一
[
甲
FR
基因变异致酶活性降低
,
5-
基四氢叶酸水平低下
,
S
腺苷甲硫氨酸的合成减
-
17-19
]
。
综上所
少
,
进一步引起基因组的异常甲基化
[
采用限制性片段长度多态性酶切技术检测试验
//
述
,
本研究显示
MTHFR
基因
677CT
和
1298AC
的单核苷酸多态性在维吾尔族人群肺癌中较常见
;
同时
MTHFR
在肺癌组织中高表达
,
影响患者的
生存预后
。
因此本研究提示
MTHFR
基因的多态
性与维吾尔族人群肺癌的发生存在一定关系
,
MTHFR
有望作为筛选肺癌高危人群靶向分子
,
也可作为临床早期发现肺癌的预测因子
。
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
/
68 0%
,
显著高于试验组
;
试验组
MTHFR677CT
杂合突变型基因型
(
CT
)
的分布频率为
42 0%
,
参
考
文
献
1anYuX FanY etal Multiletreatmentmodalities
W
g
H
p
/
表
3 MTH
频数
(
FR1298A
C
基因型及等位基因的分布频率
[
%
)]
基因型
ACAACCA
等位基因
2525 0
5151 0
4 424
C
3264 0
1530 0
4 461
1122 0
1938 0
9 938
χ
2
值
P
值
1632 0
714 0
4 002
7575 0
4949 0
5 719
0 03470 00160 04490 01680 0354
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,
国际呼吸杂志
2021
年
4
月第
41
卷第
8
期
IntJResirAril2021
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No.8
pp
·
615
·
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YH
g
MF
y
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yyg
c
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Z
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a
gg
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g
c
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T
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c
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yp
of
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L
habitinTaiwaneselunancer
p
atientsJCancerGenomics
g
c
张永晖
彭美芳
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12MTHFR
基因
C677T
和
A1298C
金川
Proteomics 2009 66325-329
methlenetetrahdrofolatereductase
g
enoteandsmokin
yyypg
correlationwithhomocsteineJAnhuiYiYao 2020 24
y
041
methlenetetrahdrofolatereductase
g
eneC677Tandits
yy
61221-1224 DOI 10 3969 issn 1009-6469 2020 06
j
2020-10-13
收稿日期
Copyright©博看网. All Rights Reserved.
2024年11月4日发(作者：庚思萱)
,
国际呼吸杂志
2021
年
4
月第
41
卷第
8
期
IntJResirAril2021
,
Vol.41
,
No.8
pp
·
611
·
MTHFR
基因不同位点突变与维吾尔族
肺癌患者生存期相关性研究
商勇
周慧芳
刘勋
牙生
·
沙吉旦
新疆喀什地区第一人民医院呼吸二科
844000
通信作者
:
商勇
,
Email shanonks22@sohu com
gyg
摘要
】
目的
探究
5
亚甲基四氢叶酸还原酶
(
【
10-MTHFR
)
在维吾尔族肺癌患者中的
方法
前瞻性研究
。
选取
2018
年
9
月至
2020
年
9
月在新疆喀什地区第一人民医院收治的维吾尔
族肺癌患者
50
例为试验组
,
选取同期在该院体检的健康维吾尔族者
50
名为对照组
。
采用限制
//
性片段长度多态性酶切技术检测实验组和对照组群体内
MTHFR
基因
677CT
和
1298AC
多态
性分布
。
通过
TCGA
数据库分析肺癌患者组织中
MTHFR
的表达量
,
以及
MTHFR
的表达量对
患者的生存预后的影响
。
结果
TCGA
数据库显示在
830
例肺腺癌样本中
MTHFR
在癌组织中
高表达
,
在
824
例肺鳞状细胞癌样本中
MTHFR
也显著高表达
。
试验组中
MTHFR677CC
基因
MTHFR677CC
基因型频率为
68 0%
,
677CT
基因型频率为
20 0%
,
677TT
基因型频率为
率为
30 0%
,
1298AC
基因型频率为
38 0%
,
1298CC
基因型频率为
32 0%
;
对照组中
MTHFR
)。
结论
T
间比较差异均有统计学意义
(
05CGA
数据库显示
,
肺腺癌样本和肺鳞状
P
值均
<0
位点多态性可能与肺癌的发生有关
,
MTHFR
是肺癌进展中的促进因子
。
)
基金项目
:
新疆喀什地区科技项目
(
KS2018047
型频率为
26 0%
,
677CT
基因型频率为
42 0%
,
677TT
基因型频率为
32 0%
;
对照组中
//
表达量和
MTHFR
基因
677CT
、
1298AC
多态性分布对维吾尔族肺癌患者进程的影响
。
·
论
著
·
)。
试验组中
MTH12 0%
,
组间比较差异均有统计学意义
(
05FR1298AA
基因型频
P
值均
<0
1298AA
基因型频率为
64 0%
,
1298AC
基因型频率为
22 0%
,
1298CC
基因型频率为
14 0%
,
组
//
细胞癌样本中
MTHFR
均较癌旁组织高表达
。
维吾尔族肺癌患者中
MTHFR677CT
和
1298AC
【
关键词
】
肺肿瘤
;
维吾尔族
;
5
亚甲基四氢叶酸还原酶
;
基因多态性
10-
DOI 10 3760 cma cn131368-20201013-00912
j
Studnthecorreltaionbetweendifferentmulti-sitemutationsinMTHFR
g
eneandthesurvivaltime
y
o
ofUur
p
atientswithlunancer
ygg
c
ShanonZhouHuianLiuXun Yashenhaidan
g
Y
g
fg
g
·
S
j
Kashar844000 China
g
TheSecondDeartmentoesiratoredicine theFirstPeole'sHositaloashar
pf
R
py
M
ppf
K
g
Corresondinuthor ShanonEmail shanonks22@sohu com
pg
a
g
Y
g
gyg
FRxressioninUurlunancer
p
atientsandthedistributionofMTHFR
g
ene677C T
MTH
e
pygg
c
【】
Abstract
Obective Toexloretheeffectof5 10-methlenetetrahdrofolatereductase
pyy
j
and1298A C
p
olmorhismsonthe
p
roressionoflunancer Methods Retrosectiveresearch
ypgg
c
p
Therewere50Uurlunancer
p
atientswhowereadmittedtotheFirstPeole'sHositalof
ygg
c
pp
KasharfromSetember2018toSetember2020selectedastheexerimental
g
rou and50
gpppp
technoloasusedtodetectthedistributionofthe677C Tand1298A C
p
olmorhismsofthe
gy
w
yp
analzetheexressionofMTHFRinthetissuesoflunancer
p
atients andtheeffectofMTHFR
ypg
c
MTHFR
g
eneintheexerimental
g
roundthecontrol
g
rou TheTCGAdatabasewasusedto
pp
a
p
selectedasthecontrol
g
rou Restrictionframentlenth
p
olmorhismenzmediestion
pggypyg
healthur
p
atientswhoreceived
p
hsicalexaminationinthehositaldurinhesame
p
eriod
y
U
ygypg
t
exressiononthesurvivaland
p
ronosisof
p
atients Results TheTCGAdatabaseshowedthat
pg
MTHFRwashihlxressedincancertissuesin830lundenocarcinomasamles andMTHFR
gy
e
pg
a
p
Copyright©博看网. All Rights Reserved.
·
612
·
,
国际呼吸杂志
2021
年
4
月第
41
卷第
8
期
IntJResirAril2021
,
Vol.41
,
No.8
pp
wasalsosinificantlihlxressedin824lunuamouscellcarcinomasamles Amonhe
gy
h
gy
e
pg
s
qpg
t
exerimental
g
rouas26 0% the677CT
g
enotefreuencas42 0% andthe677TT
pp
w
ypqy
w
Uurlunancer
p
atientsincludedinthestud theMTHFR677CC
g
enotefreuencnthe
ygg
c
yypqy
i
enotefreuencas32 0% Inthecontrol
g
rou thefreuencfMTHFR677CC
g
enote
gypqy
w
pqy
o
yp
was68 0% thefreuencf677CT
g
enotewas20 0% andthefreuencf677TT
g
enote
qy
o
ypqy
o
yp
was12 0% thedifferenceamonrouswasstatisticallinificant
all
P
<0 05Inthe
ggpy
s
g
exerimental
g
rou thefreuencfMTHFR1298AA
g
enotewas30 0% thefreuencf
ppqy
o
ypqy
o
rou thefreuencfMTHFR1298AA
g
enotewas64 0% thefreuencf1298AC
g
enote
gpqy
o
ypqy
o
yp
was22 0% andthefreuencf1298CC
g
enotewas14 0% andthedifferenceamonrous
qy
o
ypggp
wasstatisticallinificantall05Conclusions TheTCGAdatabaseshowsthatMTHFR
P
<0
y
s
g
1298AC
g
enotewas38 0% andthefreuencf1298CC
g
enotewas32 0% inthecontrol
ypqy
o
yp
ismorehihlxressedinlundenocarcinomasamlesandlunuamouscellcarcinoma
gy
e
pg
a
pg
s
q
samlesthaninadacenttissues MTHFR677C Tand1298A C
p
olmorhismsinUurlun
pjypygg
cancer
p
atientsmaerelatedtotheoccurrenceoflunancer MTHFRisthe
p
romoteroflun
y
b
g
c
g
cancer
【
Keords
】
Luneolasms Uur 5 10-methlenetetrahdrofolatereductase Gene
g
n
pygyy
y
w
olmorhism
pyp
Fund
p
roram ScienceandTechnoloroectinKashar XinianKS2018047
gy
P
jgjg
g
DOI 10 3760 cma cn131368-20201013-00912
j
1
]
。
肺癌是常见的癌症之
范围内的主要死亡原因
[
[]
一
,
约占总癌症的
18 4%
2
。
小细胞肺癌和非小细
由于人口的增长和老龄化
,
癌症已成为世界维吾尔族肺癌患者
50
例为试验组
;
选取同期在该
院体检的健康维吾尔族者
50
名为对照组
。
其中试
)
岁
,
验组男
28
例
,
女
22
例
;
年龄
(
53 27±4 33
年龄范围为
42~73
岁
;
吸烟史
(
25 67±3 57
)
胞肺癌是肺癌的两种主要病理类型
。
研究普遍
认为
,
环境风险因素
(
如烟草和遗传变异
)
与肺癌
3-5
]
。
已有的研究证据表明
,
血清中高
的发展有关
[
6-7
]
。
叶酸代谢参与
叶酸水平对肺癌有保护作用
[
年
。
对照组男
32
名
,
女
18
名
;
年龄
(
54 38±
)
岁
,
年龄范围为
45 652~76
岁
;
吸烟史
(
24 39±
)
年
。
试验组和对照组患者一般资料具有可比
4 48
)。
性
(
P
值均
>0 05
纳入标准
:
无血缘关系的喀什地区维吾尔族患
者
;
患者生存期
≥3
个月
,
一般状态
KPS
评分
≥
60
分
,
无明显的脑
、
心
、
肺
、
肝
、
肾等主要脏器
功能障碍
。
该研究是根据世界医学协会
《
赫尔辛基
宣言
》
进行的
,
并且征得各受试者的知情同意
。
DNA
甲基化和修复过程
,
可能预防癌变
。
此外
,
叶酸参与的一碳代谢在癌细胞过度增殖中起到重要
(,
MTHmethlenetetrahdrofolatereductaseFR
)
yy
]
10
。
通过调节叶
基因多态性可能调节叶酸的表达
[
酸的表达
,
MTHFR
基因多态性被认为与肺癌的
//
易感性有关
。
677CT
和
1298AC
是
MTHFR
基
因中最常见的
2
个单核苷酸多态性
,
这些单核苷酸
多态性已被确定影响血清叶酸水平和
MTHFR
基
11
]
,
MTH
因活性
[
FR
基因多态性与肺癌风险之间
的相关性已被广泛研究
;
然而
,
中国新疆维吾尔族
人群肺癌病例中的
MTHFR
基因多态性分布是否
具有一定的地域差异
?
本研究通过选取
2018
年
9
月至
2020
年
9
月在新疆喀什地区第一人民医院收
治的维吾尔族肺癌患者进行探究
,
以期从遗传学的
角度为治疗维吾尔族肺癌患者提供更多的理论
依据
。
1
对象与方法
1 1
研究对象
前瞻性研究
。
选取
2018
年
9
月至
2020
年
9
月在新疆喀什地区第一人民医院收治的
]
8-9
。
5
作用
[
亚甲基四氢叶酸还原酶
10-
排除标准
:(
1
)
严重心血管疾病
、
脑血管疾
病
,
有血栓
、
栓塞性疾病病史
;(
2
)
糖尿病
;(
3
)
)
严重营养不良
;()
甲状
严重肝肾功能不全
;(
45
1 2
方法
1 2 1
样本取样
清晨采集试验组和对照组的空
)
妊娠以及接受器官移植
。
腺疾病
;(
6
1 2 2 DNA
提取
采用北京百泰克生物科技有限
公司生产的提取试剂盒进行
DNA
抽提
。
首先严格
然后裂解细胞
,
加入相应试剂纯化
DNA
,
用微量
/
紫外分光光度计测量提取
DNA
浓度及
260280
的
/
比值
,
260280
的比值范围为
1 8~2 0
时样本方可
腹静脉血标本
,
所有的血标本在
-80℃
冰箱冻存
。
按照说明书稀释或者混悬各种试剂
,
并做好标记
。
用于后续实验
。
提取的
DNA
保存于
-80℃
冰箱
。
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2021
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4
月第
41
卷第
8
期
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Vol.41
,
No.8
pp
·
613
·
1 2 3 MTHFR
基因多态性检测
MTHFR
基因
上第
667
和
1298
位的碱基容易发生点突变
,
采用
//
基因
677CT
和
1298AC
多态性分布
。
引物由北
京擎科生物科技公司合成
,
PCRMix
购自上海近
岸蛋白生物科技公司
。(
1
)
PCR
反应体系
:
总体
,
其中模板
D
,
正向
、
反向引
积为
50
μ
lNA30n
g
限制性片段长度多态性酶切技术检测
2
组
MTHFR
,;
肺鳞状细胞癌
:,
2 391
P
=0 0223
t
=2 426
P
=
),
见图
1
。
0 0205
样本中
M
肺腺癌
:
THFR
均较癌旁组织高表达
(
t
=
,
6
,
7
,
循环
394℃1min0℃30s2℃1min5
次
,
。
1
最后
72℃
延伸
5min5%
琼脂糖凝胶电泳检测
//
扩增产物
。
667CT
和
1298AC
的基本信息及引物
序列见表
1
。(
2
)
PCR
产物酶切分析
MTHFR
基
因多态性
:
在
PCR
扩增产物中加入内切酶
MboⅡ
,
3
积酶
)
7℃
金属浴反应
4h
。
反应结束后
,
适当
浓度的琼脂糖凝胶电泳进行酶切产物检测
,
进一步
分析纳入患者中
3
种基因型
:
野生纯合型
、
杂合型
和纯合突变型
。
//
表
1 MTHFR
基因
1298AC
、
677CT
位点扩增引物
引物
/
1298AC
正向引物
引物序列
5'-CTTTGGGGAGCTGAAGGACTACTAC-3'
A
:
肺鳞状细胞癌
;
B
:
肺腺癌
图
1 MTHFR
在
TCGA
数据库中表达量的分析
/,
加水补足至
5
。
物各
1 2
μ
molL
,
Mix25
μ
l0
μ
l
PCR
反应条件
:
95℃
预变性
30s
后进入热循环
,
(
日本
Takara
公司
,
根据酶切产物的量加入相应体
2 2
肺癌患者中
MTHFR
的表达和患者生存预后
分析
进一步通过对
MTHFR
的表达量和肺癌患
者的预后生存进行分析
,
结果发现低表达的
MTHFR
有助于肺癌患者的生存预后
,
高表达
MTHFR
不利于患者的预后
,
见图
2
。
反向引物
/
677CT
正向引物
反向引物
5'-CTTTGGGGAGCTGAAGGACTACTACG-3'
5'-TGAAGGAGAAGGTGTCTGCGGGA-3'
5'-AGGACGGTGCGGTGAGAGTG-3'
1 3
统计学分析
采用
SPSS22 0
分析软件进行
//
分析
,
计算
MTHFR677CT
和
1298AC
基因突
变率
,
等位基因频率确定维吾尔族肺癌患者中
图
2 MTHFR
的表达与肺癌患者生存预后的关系
MTHFR
基因多态性
。
计数资料以频数
(
%
)
表
示
,
组间比较采用
χ
2
检验
,
Kalan-Meier
分析患
p
者生存预后
。
P
<0 05
为差异有统计学意义
。
2
结果
2 1 TCGA
数据库中肺鳞状细胞癌和肺腺癌样本
MTHFRmRNA
的表达量分析
在
TCGA
肺癌样
本数据库中
,
我们发现肺腺癌样本和肺鳞状细胞癌
/
2 3 MTHFR677C
T
基因型频率及等位基因频
率
如表
2
所示
,
试验组中
MTHFR677CC
基因
677TT
基因型频率为
32 0%
;
对照组中
MTHFR
677CC
基因型频率为
68 0%
,
677CT
基因型频率
等位基因
2222 0
5353 0
4 352
0 0372
T
型频率为
26 0%
,
677CT
基因型频率为
42 0%
,
/
表
2 MTH
频数
(
FR667C
T
基因型及等位基因的分布频率
[
%
)]
组别
对照组
试验组
例数
50
50
基因型
CTCCTTC
3468 0
1326 0
5 261
0 0218
1020 0
2142 0
10 790
0 0010
χ
2
值
P
值
1632 0
12 280
0 0005
612 0
7878 0
4747 0
8 647
0 0037
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614
·
,
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2021
年
4
月第
41
卷第
8
期
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,
Vol.41
,
No.8
pp
)。
8 647
,
P
值均
<0 05
/
2 4 MTHFR1298A
C
基因型频率及等位基因频
率
如表
3
所示
,
试验组中
MTHFR1298AA
基
因型频率是
30 0%
,
1298AC
基因型频率是
T
等位基因分布频率高于对照组
,
C
等位基因分布
χ
2
=4
频率则相反
,
差异均有统计学意义
(
352
、
为
20 0%
,
677TT
基因型频率为
12 0%
,
组间比
)。
试验组
较差异均有统计学意义
(
P
值均
<0 05
组为
12 0%
;
试验组和对照组的肺癌患者
T
等位
基因分布频率分别为
53 0%
和
22 0%
,
试验组中
T
等位基因分布频率高于对照组
,
以上各项组间比较
。
这与
L
差异均有统计学意义
(
P
值均
<0 05
)
iu
11
]
等
[
的研究结果具有一致性
,
肺癌患者的
/
MTHFR677CT
纯合突变型基因型较多
。
章婷
10
]
等
[
却得出了相反的结论
,
认为
T
等位基因可能
族人群中
,
MTHFR
基因单核苷酸多态性可能与
降低肺癌的发病风险
。
以上研究结果提示在不同种
遗传学背景和环境等因素有关
。
虽然本研究的研究
对象均为维吾尔族人群
,
但是纳入对象可能来自不
同的地区
,
存在一定的地区差异
,
可能会影响实验
结果
。
此外
,
本研究还发现试验组
MTHFR1298AA
型患者有
30 0%
,
MTHFR1298AC
型患者有
),
但仍需更大的样
有统计学意义
(
P
值均
<0 05
本量证实这一推论
。
MTHFR
基因变异引起肺癌
38 0%
,
1298CC
基因型频率是
32 0%
;
对照组中
MTHFR1298AA
基因型频率是
64 0%
,
1298AC
14 0%
,
组间比较差异均有统计学意义
(
P
值
)。
试验组
C
等位基因分布频率高于对照均
<0 05
基因型频率是
22 0% 1298CC
基因型频率是
χ
2
=
组
,
差异有统计学意义
(
51 0%
比
25 0%
,
)。
4 424
,
P
<0 05
3
讨论
近年来
,
癌症发生
、
发展中的遗传易感性位点
的研究取得了一定的进展
,
但是肺癌的遗传因素还
未能够完全阐明
。
本研究对维吾尔族人群中
50
例
肺癌患者和
50
名健康对照者
MTHFR
基因的多态
性位点进行检测
,
分析其多态性在肺癌患者以及健
康人群中发生的频率以及通过
TCGA
数据库进一
步检测该基因在肺腺癌以及鳞状细胞癌中的表达水
平和对肺癌患者生存预后的影响
。
TCGA
数据库
显示肺腺癌和肺鳞癌患者中
MTHFR
高表达
,
与
低表达组相比
,
高表达
MTHFR
的肺癌患者生存
预后较差
,
表明
MTHFR
和
MTHFR
基因多态性
可能与维吾尔族人群肺癌风险密切相关
。
//
组和对照组患者
MTHFR
基因
677CT
和
1298AC
多态性
,
以及组间该基因发生多态性的频率
。
如
/
表
1
所示
,
试验组
MTHFR677CT
野生纯合型基
因型
(
CC
)
的分布频率为
26 0%
,
而对照组为
/
而对照组为
20%
;
试验组
MTHFR677CT
纯合
突变型基因型
(
TT
)
的分布频率
32 0%
,
而对照
组别
对照组
试验组
例数
50
50
38 0%
,
MTHFR1298CC
型患者有
32 0%
,
对照
组分别为
64 0%
、
22%
和
14 0%
,
组间比较差异均
的机制可能与
DNA
和
RNA
的甲基化异常有
11-14
]
。
MTH
关
[
FR
是叶酸代谢途径中的限速酶
,
催化叶酸代谢产物
5
亚甲基四氢叶酸转变为
510--
甲基四氢叶酸
,
前者可进一步合成核苷酸
,
而后者
是合成体内通用甲基供体
S
腺苷甲硫氨酸的原料
-
15-16
]
。
MTH
之一
[
甲
FR
基因变异致酶活性降低
,
5-
基四氢叶酸水平低下
,
S
腺苷甲硫氨酸的合成减
-
17-19
]
。
综上所
少
,
进一步引起基因组的异常甲基化
[
采用限制性片段长度多态性酶切技术检测试验
//
述
,
本研究显示
MTHFR
基因
677CT
和
1298AC
的单核苷酸多态性在维吾尔族人群肺癌中较常见
;
同时
MTHFR
在肺癌组织中高表达
,
影响患者的
生存预后
。
因此本研究提示
MTHFR
基因的多态
性与维吾尔族人群肺癌的发生存在一定关系
,
MTHFR
有望作为筛选肺癌高危人群靶向分子
,
也可作为临床早期发现肺癌的预测因子
。
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
/
68 0%
,
显著高于试验组
;
试验组
MTHFR677CT
杂合突变型基因型
(
CT
)
的分布频率为
42 0%
,
参
考
文
献
1anYuX FanY etal Multiletreatmentmodalities
W
g
H
p
/
表
3 MTH
频数
(
FR1298A
C
基因型及等位基因的分布频率
[
%
)]
基因型
ACAACCA
等位基因
2525 0
5151 0
4 424
C
3264 0
1530 0
4 461
1122 0
1938 0
9 938
χ
2
值
P
值
1632 0
714 0
4 002
7575 0
4949 0
5 719
0 03470 00160 04490 01680 0354
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2021
年
4
月第
41
卷第
8
期
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pp
·
615
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041
methlenetetrahdrofolatereductase
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61221-1224 DOI 10 3969 issn 1009-6469 2020 06
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2020-10-13
收稿日期
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